פרוביוטיקה ומחלות מעי דלקתיות
מאת: פרופ' רמי אליקים, מנהל המכון לגסטראונטרולוגיה
קבוצת מחלות המעי הדלקתיות כוללת שתי מחלות עיקריות: קוליטיס אולצרוזה (ulcerative colitis) והמחלה ע"ש קרון. קוליטיס אולצרוזה הנה תהליך דלקתי המערב את המעי הגס בלבד, כאשר הדלקת מתחילה ברקטום ויכולה לכלול חלקים שונים של המעי הגס עד כדי מעורבות מלאה, המכונה פנקוליטיס. מחלת קרון הנה מחלה דלקתית של מערכת העיכול, אשר יכולה לערב כל חלק ממערכת העיכול מן הפה ועד האנוס. לכל אחת מהמחלות הללו עלולות להיות תופעות ותסמינים מחוץ למעי- אקסטרה-אינטסטינליים. ממצאים אלה כוללים דלקת מפרקים (היקפית או מרכזית), תפרחות עוריות שונות, הפרעות כבדיות, עיניות ועוד. הפתוגנזה של מחלות מעי דלקתיות הנה מורכבת וכוללת גורמים גנטיים, סביבתיים ומרכיבים בתגובה האימונית של החולה. מחקרים רבים מצביעים על חשיבותם של החיידקים בכלל בפתוגנזה של מחלות מעי דלקתיות . נמצא, שאוכלוסיית חיידקי המעי בחולים, הסובלים ממחלות מעי דלקתיות, שונה מאוכלוסיית החיידקים באנשים בריאים. לדוגמא, כמות "החיידקים הטובים"- הביפידובקטריה והלקטובצילוס נמוכה בהרבה מאנשים בריאים. מניפולציות של אוכלוסיית החיידקים בין אם על ידי טיפול באנטיביוטיקה ובין אם על ידי שינוי המאזן בין סוגים שונים של חיידקים על ידי מתן פרוביוטיקה הנו בעל פוטנציאל טיפולי .
פרוביוטיקה הנם חיידקים לא פתוגנים, אשר נטילתם יכולה לשפר את המצב הבריאותי. השימוש בפרוביוטיקה נבדק במספר מצבים הקשורים בהפרעות במערכת העיכול כולל: שלשול וירלי, שלשול הנובע מטיפול באנטיביוטיקה, דלקת פסאודוממברנוטית, עצירות, תסמונת המעי הרגיז ושלשול של מטיילים. מקור החיידקים הפרוביוטיי, פר הגדרה, הנו אנושי. על מנת להשפיע, מקובל שהחיידקים צריכים להיות חיים ופעילים ולשרוד את ה- pH החומצי בקיבה. באשר לנושא חיות החיידקים -הנושא נתון בוויכוח, שכן היו מחקרים, שהצביעו על כך שתוצרי חיידקים גילו פעילות אנטי דלקתית, ולעיתים הספיק ה- DNA החיידקי בלבד. קיימים תכשירים פרוביוטיים, המכילים סוג אחד של חיידק או שמר וישנם תכשירים פרוביוטיים, המכילים שילוב של חיידקים פרוביוטיים . מרכיבים שכיחים של תכשירים פרוביוטיים הם חיידקים ממשפחת הלקטובצילוס, ביפידובקטריה, השמר סקרומייציס בולרדי ואי קולי לא פתוגני. התכשירים שונים זה מזה גם בריכוז החיידקים וכמות החיידקים החיים. הבקרה, מבחינת ההרכב אינה מוחלטת ולא תמיד התכשירים השונים עברו תהליכי בקרה קפדניים כפי, שהיה מתבקש מתכשיר, הניתן במטרה טיפולית.
קיים הגיון, ששימוש בחיידקים פרוביוטיים יוכל לסייע בטיפול במחלות המעי הדלקתיות. יעילותם של החיידקים הפרוביוטיים נבדקה הן בשלב האחזקה והן כטיפול להתלקחות.
המנגנונים העיקריים דרכם משפיעים החיידקים :
- דיכוי של חיידקים פתוגנים על ידי:
- הפרעה בהצמדות החיידקים ה"רעים" לרירית המעי.
- הורדת ה- חומציות בתוך הנהור, מה שמשנה את התנאים לתת אופטימאליים.
- הפרשה של חלבונים חיידקיים הפועלים כנוגדנים מקומיים כנגד החיידקים ה"רעים"
- הפרעה בהתרבות/התיישבות של חיידקים פתוגניים.
- שיפור תפקוד המחסום האפיתליאלי על ידי:
- ייצור חומצות שומן קצרות שרשרת.
- הגברת ייצור הריר.
- שיפור שלמות המחסום לתאי המעי.
- השפעה על המנגנון החיסוני על ידי:
- עלייה בריכוז מתווכים נוגדי דלקת וירידה במתווכים פרו-דלקתיים.
- עלייה בריכוז הנוגדן המגן- IgA.
- הורדה בייצור של מתווכים פרו-דלקתיים רבים
השימוש בפרוביוטיקה בחולים עם קוליטיס אולצרוזה:
השימוש בפרוביוטיקה בקוליטיס אולצרוזה נבדק במספר מחקרים. שלושה מחקרים גדולים בדקו את יעילותו של E. Coli Nissle 1917. ההשוואה הייתה לתרופה ממשפחת הרפסל (5-ASA). המחקר הגדול ביותר כלל 320 חולים ונבדקה יכולת השראת הפוגה בטיפול שנמשך שנה. במחקר זה נמצא 5-ASA יעיל יותר מפרוביוטיקה. שני המחקרים האחרים כללו 116 ו- 120 חולים, האחד שנמשך שנה, בדק יכולת השראת הפוגה ומניעת התלקחות, והשני בדק שמירה על הפוגה במשך 12 שבועות. שני המחקרים מצאו יעילות דומה של
5-ASA לפרוביוטיקה.
תשלובת של פרוביוטיקה בשם VSL#3 כטיפול יחיד להשראת הפוגה, נבדקה בשני מחקרים פתוחים, 32 ו- 20 חולים, למשך 6 שבועות ושנה. נמצא שהתכשיר השרה הפוגה בכ- 75%. מחקר פתוח אחר בדק את יעילות השמר סקרומייציס בולרדי בשילוב עם 5-ASA בקבוצה של 25 חולים להשראת הפוגה, וזו הושגה ב- 77%. במאמר שפורסם לאחרונה נכללו 187 חולים בהפוגה. החולים חולקו ל- 3 קבוצות טיפול: 5-ASA, הנ"ל + ולקטובצילוס או לקטובצילוס בלבד. במעקב של שנה לא נמצא הבדל ברור בין שלוש קבוצות הטיפול.
90 חולים השתתפו במחקר שבדק 3 פרוטוקולים טיפוליים בחולים עם מחלה בדרגת פעילות קלה-בינונית: בלסלזיד בתוספת VSL#3, VSL#3 לבד או 5-ASA לבד. השילוב של הפרוביוטיקה עם בלסלזיד היה הטוב ביותר מבין אפשרויות הטיפול הללו.
כיום, ישנו מספר מצומצם של מחקרים כפולי סמיות, מבוקרים ובעלי איכות טובה. המחקר הגדול ביותר הצביע על יעילות רבה יותר של תרופת 5-ASA לעומת פרוביוטיקה מסוג E. Coli Nissle 1917. ברב המחקרים ההשוואתיים מינון ה 5-ASA היה נמוך מהמקובל.
לסיכום- נכון להיום יש לשקול פרוביוטיקה לחולים הסובלים מקוליטיס אולצרוזה במצבים בהם החולים עצמם מעוניינים להימנע מטיפול תרופתי אחר או כתוספת לטיפול קיים. אין די מידע משכנע לתת פרוביוטיקה באופן רוטיני.
השימוש בפרוביוטיקה בחולים עם מחלת קרון:
קיימים מספר מחקרים שבדקו את יעילותה של פרוביוטיקה בחולים הסובלים ממחלת קרון. חוקרים בדקו במשך 3 חודשים, את יכולתו של E. Coli Nissle 1917 מול אינבו, לשמור על הפוגה. שיעור ההתלקחות בקבוצת הביקורת היה גבוה מאשר בקבוצת הטיפול.
במחקר אחר, הוסיפו לקטובצילוס לטיפול הרגיל ב- 75 ילדים,ללא השפעה על שיעור ההתלקחות.
ארבעה מחקרים בדקו מניעת השנות לאחר ניתוח:
בראשון, בדקו ב- 32 חולים את יעילות השמר סקרומייציס בולרדי בשלוב עם 5-ASA מול 5-ASA בלבד למניעת התלקחות לאחר ניתוח. התרופות ניתנו למשך 6 חודשים. שיעור ההתלקחות היה גבוה יותר בקבוצת ה- 5-ASA מאשר בקבוצת השילוב.
במחקר אחר, לא מצאו שתוספת טיפול בלקטובצילוס מנעה התלקחות לאחר ניתוח במהלך שנה. בארץ בדקו את יעילותו של שילוב של פרוביוטיקה ופרה-ביוטיקה (Synbiotic 2000) לעומת אינבו בחולים לאחר ניתוח ולא נמצא שיש לו יתרון. המחקר הגדול ביותר נוהל על ידי קבוצה צרפתית וכלל 98 חולים לאחר ניתוח (מחקר כפול סמויות מול אינבו). במעקב של חצי שנה לא נמצא הבדל בין קבוצת הטיפול לקבוצת הביקורת.
לסכום- למרות ההיגיון הרב הגלום באפשות הטיפול בפרוביוטיקה בחולים עם מחלת קרון, הדבר לא הוכח באופן ברור. יתכנו מספר סיבות: שימוש בסוגי פרוביוטיקה או שילובים לא מתאימים, שימוש במינונים לא מספקים של פרוביוטיקה, שימוש בפרוביוטיקה בנסיבות לא מתאימות או שאכן אין מקום לטיפול בפרוביוטיקה במחלה זו.
השימוש בפרוביוטיקה בחולים לאחר ניתוח עם פאוץ':
חולים, הסובלים מקוליטיס אולצרוזה ואינם מגיבים לטיפול התרופתי או חולים במחלה זו המפתחים תהליכים טרום ממאירים או ממאירים במעי הגס עוברים ניתוח כריתת מעי. עם כריתת המעי הגס בשלמותו קיימות שתי אפשרויות האחת יצירת אילאוסטומיה, השניה יצירת מבנה, המחליף את הרקטום בעזרת סוף המעי הדק- פאוץ'. קיים סיכוי להישנות מחלה דלקתית בפאוץ' הקרויה פאוצ'יטיס. מצב זה מאופיין על ידי כאב ושלשול, לעיתים דמי ומאובחן על ידי אנדוסקופיה. האבחנה יכולה להתבסס גם על קליניקה מתאימה, בעיקר אם אין מדובר באירוע הראשון.
מניעה ראשונית, שניונית וטיפול בפאוצ'יטיס הם המצבים היחידים בהם הוכחה יעילות הטיפול בפרוביוטיקה באופן העקבי ביותר. התכשיר שנמצא יעיל הנו VSL#3 . בשני מחקרים שכללו 76 חולים נבדקה יעילות VSL#3 לשמירת הפוגה בחולים שחוו התפרצות אחת לפחות של פאוצ'יטיס. המעקב היה של 9 ו-12 חודשים. בשני המחקרים התכשיר נמצא יעיל יותר מאינבו. שיעור הפוגה בתום תקופת המעקב היה 85% בחולים שטופלו על ידי VSL#3 לעומת 0-6% בחולים שטופלו על ידי אינבו.
VSL#3 נמצא יעיל גם במניעה ראשונית של פאוצ'יטיס ב- 40 חולים לאחר ניתוח. שיעור הפאוצ'יטיס ירד מ- 40% ל-10% בלבד. מאידך, ניסיון טיפול בן 3 חודשים על ידי לקטובצילוס נכשל.
כלומר- VSL#3 הנה טיפול יעיל לפאוצ'יטיס ויש לשקול מתן טיפול זה גם כמניעה ראשונית לחולים לאחר ניתוח.
לסיכום, פרוביוטיקה הנו שם כולל לקבוצה מאוד רחבה של חיידקים. סוג החיידק, ריכוזו והשילוב בין חיידקים שונים חשוב ביותר בשאלה האם פרוביוטיקה תשפיע לטובה במצב מסוים אם לאו. מתוך החיידקים, שנבדקו בטיפול בחולים עם מחלות מעי דלקתיות שלושה תכשירים נראים כבעלי פוטנציאל טיפולי: VSL#3 בקוליטיס אולצרוזה ובפאו'ציטיס, ו- E. Coli Nissle 1917 ו- Saccharomyces boulardi בקוליטיס אולצרוזה.
לקטובצילוס נבדק במספר מחקרים רחבי היקף במצבים שונים ונמצא כלא יעיל.
פרוביוטיקה מהווה אופציה מושכת לטיפול במצבים דלקתיים שונים במעי. למרות ההגיון הרב שבטיפול, המצב היחיד שבו הוכחה יעילות הפרוביוטיקה באופן חד משמעי הוא בפאוצ'יטיס. במצבים אחרים- ניסיון טיפול צריך להיות מוגדר ככזה ולהתבסס על רצון החולה, לאחר שהמידע הקיים הוצג בפניו.
מאמרים:
1. Mach T. Clinical usefulness of probiotics in inflammatory bowel diseases.J Physiol Pharmacol. 2006 Nov;57 Suppl 9:23-33.2. Chermesh I, Tamir A, Reshef R, Chowers Y, Suissa A, Katz D, Gelber M, Halpern Z, Bengmark S, Eliakim R. Failure of Synbiotic 2000 to Prevent Postoperative Recurrence of Crohn's Disease. Dig Dis Sci. 2007 Jan 9; [Epub ahead of print]3 Chermesh I, Eliakim R. Probiotics and the gastrointestinal tract: where are we in 2005?World J Gastroenterol. 2006 Feb 14;12(6):853-7. Review. 4. Pagnini C, Cominelli F. Probiotics in experimental and human inflammatory bowel disease: Discussion points. Dig Liver Dis. 2006 Dec;38 Suppl 2:S270-3. 5. Geier MS, Butler RN, Howarth GS. Inflammatory bowel disease: Current insights into pathogenesis and new therapeutic options; probiotics, prebiotics and synbiotics. Int J Food Microbiol. 2006 Nov 28; [Epub ahead of print] 6. Seksik P, Sokol H, Lepage P, Vasquez N, Manichanh C, Mangin I, Pochart P,Dore J, Marteau P. Review article: the role of bacteria in onset and perpetuation of inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther. 2006 Oct;24 Suppl 3:11-8.
